Sandra Carolina Durán Cristiano, O.D Estudiante Doctorado Universidad Complutense de Madrid. Docente de la Facultad de Medicina del programa de Optometría de la Universidad CES Editora del Área de Superficie Ocular.
En las últimas décadas, las investigaciones recientes enfocadas en la búsqueda de biomarcadores a partir de muestras oculares —como la lágrima—, junto con el apoyo tecnológico de la inteligencia artificial (IA), han impulsado el desarrollo de estrategias emergentes para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades tanto del segmento anterior como del posterior del ojo, algunas de las cuales se describen brevemente a continuación.
En estas estrategias se destacan los anticuerpos, péptidos, aptámeros y la terapia génica, que representan enfoques emergentes y avanzados en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades de la superficie ocular. Estas herramientas ofrecen alta especificidad y eficacia, permitiendo abordar patologías oculares con mayor precisión y menor toxicidad, lo que abre nuevas posibilidades para mejorar la salud visual y la calidad de vida de los pacientes.
Anticuerpos
Los anticuerpos han sido incorporados como herramientas terapéuticas en diversas enfermedades oculares. Entre sus aplicaciones más destacadas se encuentra el tratamiento de la degeneración macular relacionada a la edad (DMRE) y en la retinopatía diabética proliferativa, donde se emplean anticuerpos para inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una molécula clave en la angiogénesis. (1)
En el caso de enfermedades prevalentes de la superficie ocular, como la conjuntivitis alérgica, se han diseñado anticuerpos monoclonales dirigidos contra las interleucinas IL-5, IL-13, dos citoquinas involucradas en la formación de nódulos de horner-trantas y en el daño corneal asociado a la sobreexpresión de enzimas liberadas por los eosinófilos. (2) Desde la perspectiva de la clínica, esta estrategia representa una alternativa prometedora frente a los efectos adversos asociados con el uso prolongado de corticoesteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y la baja adherencia de algunos inmunomoduladores como la ciclosporina.
Además de su aplicación terapéutica, los anticuerpos también se utilizan en el diagnóstico de enfermedades oculares gracias a su especificidad para proteínas y receptores. Pruebas basadas en inmunofluorescencia y ELISA han sido desarrolladas para la detección de marcadores inflamatorios en la lágrima, como es el caso del Inflammadry (para diagnóstico de ojo seco, basado en prueba de flujo lateral) y Tearscan (para detección de IgE en conjuntivitis alérgica). (3)
Péptidos
Aunque los anticuerpos ofrecen una alta especificidad en aplicaciones terapéuticas, su tamaño molecular elevado y los altos costos asociados con su desarrollo y producción representan limitaciones importantes, especialmente en el tratamiento de enfermedades oculares.
Como alternativa, se han explorado los péptidos terapéuticos, que son fragmentos más pequeños que las proteínas,4 lo que favorece su penetración y difusión en áreas más internas de la superficie ocular. A diferencia de los anticuerpos, los péptidos son menos costosos de sintetizar, comparado con la producción de proteínas completas, pueden ser modificados para mejorar su estabilidad y presentan una versatilidad prometedora. Sin embargo, un desafío relevante para su aplicación a nivel ocular es su susceptibilidad a la degradación enzimática, ya que la lágrima contiene múltiples enzimas proteolíticas que pueden afectar su eficacia terapéutica.
En la actualidad, existe una limitada cantidad de estudios clínicos a largo plazo que evalúen la eficacia y seguridad de los péptidos en enfermedades de la superficie ocular, lo que resalta la necesidad de investigaciones adicionales.
Aptámeros
Los aptámeros, también conocidos como oligonucleótidos funcionales, son moléculas de ADN o ARN de cadena simple que tienen la capacidad de plegarse en estructuras secundarias y terciarias con una alta afinidad y especificidad con el target. (5)
De manera interesante, estas moléculas pueden unirse con gran afinidad a una amplia variedad de dianas moleculares, incluidas proteínas, enzimas, péptidos e incluso células completas, como bacterias. En comparación con los anticuerpos, los aptámeros presentan un tamaño molecular menor, bajo peso molecular y escasa inmunogenicidad, lo que facilita una mejor penetración tisular y reduce el riesgo de reacciones inmunológicas.6 Asimismo, presentan una estabilidad térmica, lo que permite soportar ciclos de desnaturalización sin perder su actividad funcional. No obstante, una desventaja importante es su posible degradación por nucleasas en ambiente fisiológico, lo cual puede limitar su estabilidad in vivo si no se modifican químicamente. La afinidad con sus moléculas diana, puede depender fuertemente de condiciones de selección (SELEX) y de la estructura conformacional.
En el ámbito ocular, los aptámeros han emergido como una estrategia prometedora tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. En el contexto de enfermedades oculares, se ha descrito su uso en terapia para la DMAE y, a nivel ocular, está siendo actualmente explorado. (7,8) En queratitis bacteriana, plataformas como las nanoflores cargadas con aptámeros han logrado reducir eficazmente infecciones por Staphylococcus aureus resistente a meticilina. (9)
También se ha descrito su rol en la neovascularización corneal, queratitis viral y ojo seco mediante estrategias que permitan la liberación controlada de ciclosporina. (10) Otros estudios sugieren su aplicación en glaucoma, donde el aptámero S58 (TGFβ) ha reducido la fibrosis postquirúrgica, mientras que otros han mejorado el drenaje del humor acuoso (anti-sCD44) y ofrecido neuroprotección mediante el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés), como una posible estrategia con aptámeros. (11)
Terapia génica y edición genética
Uno de los grandes desafíos en el segmento anterior es el tratamiento de enfermedades con fuerte compromiso genético, entre ellas las distrofias corneales, queratocono de origen genético, disgenesia del segmento anterior.
La accesibilidad anatómica de la superficie ocular y su relativa inmunoprivilegiada naturaleza la convierten en un sitio ideal para intervenciones génicas localizadas, con menor riesgo de efectos sistémicos.
Se han logrado avances significativos en terapia génica y edición genética aplicadas a enfermedades de la superficie ocular. Destaca el primer ensayo clínico in vivo con CRISPR-Cas9 (GEB-101) para tratar distrofias corneales por mutaciones en el gen TGFBI.12 También se ha utilizado esta tecnología en modelos animales para la distrofia endotelial de Fuchs, con resultados positivos que podrían evitar el trasplante corneal. (13)
Asimismo, en pacientes con epidermólisis bullosa distrófica se logró mejoría ocular mediante la aplicación de colágeno VII funcional usando un vector viral. Además, en fase preclínica se investigan terapias con siRNA (ARN de interferencia pequeño o Small Interfering RNA), vectores virales/no virales y técnicas epigenéticas para controlar inflamación, cicatrización y neovascularización.
Aunque los resultados son prometedores, aún existen desafíos relacionados con la entrega segura, la durabilidad del efecto y aspectos éticos y regulatorios. En conjunto, estas estrategias representan un cambio de paradigma hacia tratamientos personalizados y potencialmente curativos para enfermedades oculares de origen genético.
Terapia celular
Las terapias celulares han cobrado relevancia en medicina regenerativa actual. (14) Entre las estrategias empleadas se encuentran: el trasplante de células madre limbares, células madre mesenquimales y células epiteliales derivadas de pluripotentes inducidas (iPSC, en sus siglas en inglés).
La terapia celular ha surgido como una alternativa prometedora para tratar enfermedades de la superficie ocular, como la deficiencia de células madre limbares (LSCD), especialmente cuando hay daño severo por quemaduras o inflamación crónica.
Entre las estrategias más estudiadas destacan el trasplante de células madre limbares (LSCT), las células madre mesenquimales (MSCs) y las células derivadas de pluripotentes inducidas (iPSC). El LSCT ha mostrado tasas de éxito superiores al 70 %, restaurando el epitelio corneal y mejorando la visión. Las MSCs, además de su capacidad regenerativa, poseen efectos inmunomoduladores que favorecen la cicatrización y reducen la inflamación.
Las iPSCs, aunque aún en fase experimental, representan una opción para pacientes sin tejido donante. Estos enfoques han demostrado eficacia en la recuperación de la superficie ocular, aunque persisten desafíos como la inmunogenicidad, la durabilidad de los injertos y la necesidad de estandarización. Se requieren más estudios clínicos a largo plazo para consolidar su uso como tratamiento estándar para la superficie ocular.
Conclusión
Los anticuerpos, péptidos, aptámeros y la terapia génica constituyen enfoques innovadores con un enorme potencial en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades de la superficie ocular. Gracias a su alta especificidad y eficacia, comparadas con algunas en la actualidad, estas estrategias permiten intervenciones más precisas, con menor toxicidad y mejores resultados terapéuticos. Ver Figura 1.
Figura 1. Esquema que muestra la ubicación de las células madre del limbo corneal, el cristalino, la malla trabecular (TM) y el epitelio pigmentario de la retina (RPE), y que representa los trastornos oculares que están siendo objeto de terapias regenerativas. Extraído de Stern et al. (2018). (14)
Su desarrollo y aplicación continúan abriendo nuevas perspectivas para el manejo clínico de patologías oculares, especialmente aquellas en las que la toxicidad de los medicamentos, la baja adherencia al tratamiento o la limitada biodisponibilidad ocular siguen siendo desafíos clínicos relevantes.
Referencias
1. Henriques C, da Ana R, Krambeck K, Miguel S, Santini A, Zielińska A, et al. Monoclonal Antibodies for the Treatment of Ocular Diseases. J Clin Med. 2024 Sep;13(19).
2. Fukuda K, Kishimoto T, Sumi T, Yamashiro K, Ebihara N. Biologics for allergy: therapeutic potential for ocular allergic diseases and adverse effects on the eye. Allergol Int Off J Japanese Soc Allergol. 2023 Apr;72(2):234–44.
3. Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, Azar D, Bosworth C, Chen W, et al. TFOS DEWS III Digest Report. Am J Ophthalmol. 2025 Jun;
4. Wang L, Wang N, Zhang W, Cheng X, Yan Z, Shao G, et al. Therapeutic peptides: current applications and future directions. Signal Transduct Target Ther. 2022 Feb;7(1):48.
5. Kaur H. Recent developments in cell-SELEX technology for aptamer selection. Biochim Biophys acta Gen Subj. 2018 Oct;1862(10):2323–9.
6. Patel DJ, Suri AK, Jiang F, Jiang L, Fan P, Kumar RA, et al. Structure, recognition and adaptive binding in RNA aptamer complexes. J Mol Biol. 1997 Oct;272(5):645–64.
7. Vinores SA. Pegaptanib in the treatment of wet, age-related macular degeneration. Int J Nanomedicine. 2006;1(3):263–8.
8. Mullard A. FDA approves second RNA aptamer. Vol. 22, Nature reviews. Drug discovery. England; 2023. p. 774.
9. Ran M, Sun R, Yan J, Pulliainen AT, Zhang Y, Zhang H. DNA Nanoflower Eye Drops with Antibiotic-Resistant Gene Regulation Ability for MRSA Keratitis Target Treatment. Small. 2023 Nov;19(47):e2304194.
10. Wong K-Y, Liu Y, Wong M-S, Liu J. Cornea-SELEX for aptamers targeting the surface of eyes and liposomal drug delivery. Explor (Beijing, China). 2024 Aug;4(4):20230008.
11. Li X, Leng Y, Li X, Wang Y, Luo P, Zhang C, et al. The TβR II-targeted aptamer S58 prevents fibrosis after glaucoma filtration surgery. Aging (Albany NY). 2020 May;12(10):8837–57.
12. Kitamoto K, Taketani Y, Fujii W, Inamochi A, Toyono T, Miyai T, et al. Generation of mouse model of TGFBI-R124C corneal dystrophy using CRISPR/Cas9- mediated homology-directed repair. Sci Rep. 2020 Feb;10(1):2000.
13. Salman M, Verma A, Singh VK, Jaffet J, Chaurasia S, Sahel DK, et al. New Frontier in the Management of Corneal Dystrophies: Basics, Development, and Challenges in Corneal Gene Therapy and Gene Editing. Asia-Pacific J Ophthalmol (Philadelphia, Pa). 2022;11(4):346–59.
14. Stern JH, Tian Y, Funderburgh J, Pellegrini G, Zhang K, Goldberg JL, et al. Regenerating Eye Tissues to Preserve and Restore Vision. Cell Stem Cell. 2018 Jun;22(6):834–49.
